З 11 березня 1817 Михайла Леонтовича призначили секретарем заснованого при академії Будівельного комітету. 30 липня 1817 його перевели в Київську духовну семінарію на посаду інспектора, де він був професором церковної історії та грецької мови. Коли 28 вересня 1819 була відкрита Київська духовна академія, Михайло Леонтович став її першим інспектором.
11 лютого 1820, напередодні дня пам’яті святителя Мелетія Антіохійського, в соборному храмі Києво-Братського монастиря він був пострижений у чернецтво з ім’ям Мелетій. Постриг здійснив Київський митрополит Євгеній (Болховітінов). 22 лютого 1820 інок Мелетій був висвячений митрополитом Євгеном в сан ієродиякона, 25 лютого – у сан ієромонаха.
9 серпня 1821 ієромонах Мелетій був призначений ректором Могилевської духовної семінарії та настоятелем Кутеїнського Оршанського монастиря з возведенням у сан архімандрита. У серпні 1823 року його перевели на посаду ректора Псковської духовної семінарії, а 24 січня 1824 архімандрит Мелетій призначений ректором Київської духовної академії.
У жовтні 1826 року було визначення Святійшого Синоду про призначення архімандрита Мелетія єпископом Чигиринським, вікарієм Київської єпархії та настоятелем Київського Золотоверхого Михайлівського монастиря. 19 жовтня 1826 відбулося його наречення в єпископа, а 21 жовтня в Києво-Софійському соборі була здійснена архієрейська хіротонія.
З батьківською любов’ю піклувався святитель про юних вихованців, виховуючи їх в дусі відданості Церкві Христовій. Особливою турботою святителя було піклування про бідних, вдів і сиріт. Часто відвідував він ув’язнених і для їх розради здійснював Богослужіння у тюремних церквах. Не менше дбав святитель і про духовне опікування братії Михайлівського монастиря. Усними повчаннями і особистим прикладом він виховував в ченців обителі дух справжнього подвижництва. Святитель Мелетій говорив: “Смирення – охоронний меч, з ним безпечно пройдеш землю, пекло і досягнеш Неба”.
У квітні 1828 року святитель Мелетій отримав призначення на Пермську кафедру.
Строгий до самого себе, святитель був суворий і до інших. Для підготовки обраних кандидатів до прийняття сану святитель Мелетій сам написав для них так званий “Ставленніческій катехізис”. У серпні 1831 року святитель Мелетій був переведений на Іркутську кафедру, зі зведенням в сан архієпископа. Велику увагу приділяв святитель освіті малих народів Росії світлом Євангельського вчення. Святитель заснував церкви на півночі Камчатки, у північно-східній частині Іркутської єпархії та вздовж річки Алдан, на тракті від Якутська до Охотска. Він часто оглядав велику єпархію, був на узбережжі Охотського і Льодовитого морів, у межах Північної Америки, де тоді працював знаменитий Апостол Сибіру священик Іоанн Веніамінов, згодом святитель Інокентій (пам’ять 23 вересня і 31 березня). Подорожуючи по Сибіру і берегів Тихого океану святитель Мелетій нерідко спілкувався з населенням, що сповідували ламаїзм. Святитель з лагідністю переконував залишити помилки і пояснював євангельські істини поганам: тунгуса, бурятами, камчадалам, а також жителям Курильських і Алеутських островів.
Після невтомних трудів здоров’я святителя погіршився, його перевели в 1835 році на Слобідсько-Українську кафедру (згодом Харківська та Охтирська).
І тут святитель Мелетій приділяв велику увагу духовним навчальним закладам, багато дбав про побут та освіті духовенства.
Він підняв питання про відновлення тих монастирів і духовних училищ, які скасувала імператриця Катерина II. Велику увагу приділяв святитель боротьбі з розколом.
2 липня 1839 святитель Мелетій очолив торжество в м. Охтирці з нагоди 100-річчя з дня з’явлення чудотворної ікони Божої Матері, іменованої Охтирська.
Блаженна кончина святителя наступила в ніч на 29 лютого 1840 року. Після причастя, зі словами «Нині відпускаєш», святитель осінив себе хресним знаменням і, звертаючись до всіх зі словами «Вибачте мене», – відійшов до Господа.
4 березня 1840 святитель Мелетій був відданий землі єпископом Курським Іліодор в усипальниці під Хрестовою церквою Покровського монастиря.
З перших днів кончини святителя віруючі люди твердо опиралися на предстательство святого Мелетія перед Богом і отримували благодатну допомогу: зцілення у хворобах, розраду в скорботах і позбавлення від злих обставинах. Особливу надію покладали віруючі харків’яни на святого Мелетія в тяжкі дні Великої Вітчизняної війни. Чудесним сповіщенням святий передбачив швидке визволення міста від ворогів.
У 1948 році, з благословення Святійшого Патріарха Алексія, гробниця з мощами святителя Мелетія була перенесена в Благовіщенський кафедральний собор, де знаходиться і до цього дня, будучи духовним притулком та молитовною розрадою для віруючих людей.
