Собор був скликаний для визначення точного формулювання догмату Православної Церкви про природу Боголюдини Ісуса Христа, що було необхідно з огляду широко розповсюдженої єресі монофізитів, які, всупереч православному вченню про дві природи Ісуса Христа – Божественну і людську, помилково стверджували в Ньому одну природу – Божественну, вносячи до Церкви смуту і розбрат. На Соборі були присутні 630 представників від усіх Помісних Християнських Церков. З боку православних в соборних діяннях брали участь святитель Анатолій, Патріарх Константинопольський (пам’ять 3 липня), святитель Ювеналій, Патріарх Єрусалимський (пам’ять 2 липня), і представники святителя Льва, папи Римського (пам’ять 18 лютого). Монофізити були присутні у великій кількості на чолі з Діоскор, Патріархом Александрійським, і Константинопольським архімандритом Євтихій.
Після довгих дебатів сторони так і не змогли прийти до согласному рішенням.
Тоді святий Патріарх Константинопольський Анатолій запропонував Собору надати рішення церковної суперечки Духу Святому, через Його безсумнівну носительку святу Євфимію Всехвальна, біля чудотворних мощей якої відбувалися соборні дебати. Православні святителі і їх противники написали своє сповідання віри на окремих свитках і запечатали своїми печатками. Відкрили гробницю святої великомучениці Євфимії і обидва свитка поклали на її грудях. Потім, у присутності імператора Маркіяна (450-457), учасники Собору закрили гробницю, доклали до неї імператорську печатку і поставили варту на три дні. У ці дні обидві сторони наклали на себе строгий піст і здійснювали посилені молитви. Через три дні Патріарх і імператор в присутності всього Собору відкрили ковчег з мощами: сувій з Православним сповіданням свята Євфимія тримала в правій руці, а сувій єретичний лежав біля її ніг. Свята Євфимія, як жива, підняла руку і подала сувій Патріарху. Після цього чуда багато з тих, що ухилились взяли Православне сповідання, а наполягати на єресі були віддані соборному осуду і відлученню.
У VII столітті після навали персів мощі святої Євфимії були перенесені з Халкідона в Константинополь, у знову побудовану церкву, присвячену її імені. Через багато років у період іконоборчої єресі ковчег з мощами святої по велінню імператора-іконоборця Льва Ісавра (716-741) був кинутий у море. З моря ковчег був узятий братами-корабельниками Сергієм і Сергоном, які передали його місцевому єпископу. Святитель наказав зберігати святі мощі таємно, під спудом, так як іконоборча єресь продовжувала лютувати, але все ж над мощами була споруджена невелика церква, а на ковчег була покладена дошка з написом, що пояснює, чиї мощі спочивають у ньому. Коли іконоборча єресь була остаточно засуджена на святому Сьомому Вселенському Соборі (787 р.), за святителя Тарасія, Патріарха Константинопольському (784-806), і за імператора Костянтина VI (780-797) і матері його святої Ірині (797-802) мощі святої великомучениці Євфимії Всехвальної були знову урочисто перенесені до Константинополя.
